Tulisan di bawah ini disusun berdasarkan sumber yang dianggap terkini namun juga cukup realistis untuk diterapkan di berbagai negara, karena memberikan arahan alternatif untuk kondisi-kondisi yang berbeda. Diharapkan praktisi kesehatan yang membaca akan mendapat manfaat arahan untuk mampu memberikan terapi kanker payudara yang tepat bagi masyarakat Indonesia untuk saat ini.

I. Kanker Payudara Stadium Awal

Pada awal diagnosis kanker payudara, maka sebaiknya dokter memperhatikan hal berikut:

• Setelah terdiagnosis kanker payudara, seorang pasien akan menghadapi sesuatu yang baru dan asing. Hal ini akan menciptakan tingkat stres yang berbeda pada masing-masing pasien dan perlu ditangani secara khusus sesuai kebutuhan setiap individu.
• Sebagian besar pasien hanya akan mengingat potongan-potongan dari informasi yang diberikan dokter kepada dirinya. Pasien akan membutuhkan ruang dan waktu untuk dapat memproses dan memahami informasi mengenai diagnosis mereka, sehingga mereka dapat merasa siap menjalani rencana perawatan yang akan dilakukan.

Anjuran pemberian informasi untuk pasien yang baru terdiagnosis kanker payudara:

1. Informasi mengenai diagnosis dan pilihan perawatan sebaiknya diberikan dalam beberapa kali kesempatan (baik secara verbal maupun tertulis) dengan komprehensif dan menggunakan bahasa yang mudah dipahami.
2. Dianjurkan untuk menggunakan situs web dengan informasi yang dapat dipercaya dan berfokus pada kepentingan pasien atau sumber informasi serupa.
3. Pasien harus secara aktif terlibat dalam semua keputusan perawatan.

Pemilihan Terapi:

1. Pemilihan strategi perawatan harus didasarkan pada tumor burden (ukuran dan lokasi tumor primer, jumlah lesi, keterlibatan kelenjar getah bening/KGB) dan sifat biologis tumor (patologi, meliputi biomarker dan ekspresi gen), serta usia, status menopause, kondisi kesehatan secara umum, dan preferensi pasien.
2. Usia pasien dan hubungannya dengan faktor-faktor lain harus turut dipertimbangkan dan tidak boleh menjadi satu-satunya penentu untuk menahan atau memilih suatu pengobatan.
3. Pada pasien pramenopause, masalah fertilitas harus didiskusikan sebelum menginisiasi pengobatan sistemik apapun.

 Algoritma di bawah ini menggambarkan terapi kanker payudara stadium awal:1

        1. Mastektomi (untuk kasinoma invasif) : pada sebagian pasien, mastektomi masih dilakukan karena hal-hal berikut

• Ukuran tumor (relatif terhadap ukuran payudara)
• Multisentrisitas tumor
• Ketidakmampuan mendapatkan batas sayatan negatif setelah reseksi beberapa kali
• Riwayat radiasi pada dinding dada/payudara atau kontraindikasi lain terhadap radioterapi
• Tidak sesuai untuk tindakan BCS onkoplastik dan
• Pilihan pasien

2. BCS (untuk karsinoma invasif)

• BCS merupakan pilihan terapi lokal yang lebih dipilih pada sebagian besar pasien kanker payudara stadium dini, dengan menggunakan teknik onkoplastik, untuk mempertahankan hasil estetika yang baik dalam kasus-kasus yang sulit, apabila dibutuhkan. Teknik onkoplastik adalah teknik operasi yang mamadukan kaidah onkologis serta prinsip bedah plastik untuk mendapatkan luaran estetika yang dapat diterima pasien dengan baik.
• Penilaian histologis batas sayatan tumor harus dilakukan dengan hati-hati. Pada karsinoma invasif, syarat batas sayatan adalah tidak ditemukannya tumor pada tepi-tepi sayatan yang terwarnai oleh tinta (no tumor at inked margins). Sedangkan pada karsinoma in situ, syarat batas sayatan bebas adalah > 2 mm dari tepi tumor.
• Penandaan tumor bed dengan klip merupakan cara standar untuk penentuan lokasi booster radioterapi jika diperlukan.

3. Operasi Rekonstruksi Payudara

• Rekonstruksi payudara seharusnya tersedia dan diusulkan pada semua pasien wanita yang membutuhkan mastektomi.
• Rekonstruksi payudara seharusnya ditawarkan kepada sebagian besar pasien, kecuali pasien dengan kanker inflamatif (inflammatory cancer).
• Teknik rekonstruksi optimal untuk setiap pasien harus didiskusikan secara individual dengan mempertimbangkan faktor anatomi, faktor terkait terapi serta preferensi pasien.

4. Pembedahan kelenjar getah bening aksila

• Biopsi KGB sentinel (sentinel lymph node biopsy / SLNB) lebih diutamakan dibandingkan diseksi aksila dalam menentukan stadium KGB aksila pada kanker payudara stadium dini dengan KGB aksila yang secara klinis negatif.
• Diseksi aksila pada SNLB positif tidak perlu dilakukan pada kasus dengan low axillary disease burden (mikrometastasis atau metastasis pada 1-2 KGB sentinel, namun diterapi dengan radioterapi payudara tangensial pascaoperasi).
• Radiasi aksila merupakan alternatif valid yang dapat dilakukan pada pasien dengan SLNB positif, terlepas dari jenis operasi payudara. 

5. Pembedahan untuk ductal carcinoma in situ (DCIS)

• Pembedahan BCS yang diikuti dengan whole-breast radiotherapy (WBRT) atau mastektomi total dapat dilakukan pada DCIS.
• Margin 2 mm pada BCS dikatakan adekuat untuk pasien DCIS yang diterapi dengan WBRT.
• SLNB sebaiknya tidak dilakukan secara rutin pada pasien dengan DCIS, kecuali pada tumor berukuran besar dan dengan derajat tinggi (high-grade), terutama apabila mastektomi dibutuhkan.

B. Radioterapi: 1

• Radioterapi pascaoperasi sangat direkomendasikan setelah BCS.
• Booster radioterapi (radiasi pada bed tumor) direkomendasikan untuk mengurangi risiko relaps pada jaringan payudara, pada pasien dengan risiko kekambuhan lokal yang lebih tinggi, yaitu pasien <50 tahun, tumor grade 3, adanya invasi vaskular atau komponen intraduktal ekstensif, dan eksisi tumor non-radikal.
• Radioterapi pascamastektomi (post-mastectomy radiotherapy / PMRT) direkomendasikan untuk pasien berisiko tinggi, termasuk pasien dengan tepi sayatan tidak bebas (involved resection margins), KGB aksila positif (involved axillary lymph nodes) dan tumor berukuran T3-T4.
• Radioterapi KGB lokoregional komprehensif direkomendasikan untuk pasien dengan keterlibatan KGB.
• Setelah diseksi KGB aksila (axillary lymph node dissection / ALND), radiasi aksila rutin tidak boleh dilakukan pada bagian aksila yang telah dioperasi.
• Jadwal hipofraksinasi sedang (15-16 fractions of < 3 Gy/fraction) direkomendasikan untuk radioterapi pascaoperasi kanker payudara.
• WBRT direkoomendasikan untuk sebagian besar wanita dengan DCIS yang dilakukan BCS.
• Pada pasien dengan DCIS risiko rendah, radiasi dapat tidak dilakukan.
• Booster radioterapi dapat dipertimbangkan pada pasien dengan risiko kekambuhan lokal yang lebih tinggi.
• Radioterapi pascamastektomi tidak direkomendasikan untuk DCIS.

C. Terapi Sistemik: ¹

Tabel 3. Rekomendasi terapi sistemik untuk subtipe kanker payduara stadium dini

Terapi Sistemik Kanker Payudara : ¹

• Terapi adjuvan sistemik sebaiknya dimulai dalam 3-6 minggu setelah pembedahan dan terapi neoadjuvan sistemik sebaiknya dimulai segera setelah penegakan diagnosis dan stadium (proses penegakan diagnosis dan stadium idealnya selesai dalam 2-4 minggu).
• Keputusan terapi sistemik adjuvan harus dibuat berdasarkan risiko kekambuhan individu (yang bergantung pada tumor burden dan sifat biologi tumor), sensitivitas yang diprediksi terhadap jenis pengobatan tertentu, manfaat dan toksisitas jangka pendek dan jangka panjang dari sebuah terapi, usia biologis pasien, status kesehatan umum, komorbiditas dan preferensi pasien.
• Semua kanker luminal-like harus diterapi dengan terapi hormon.
• Sebagian besar kanker luminal A-like tidak membutuhkan kemoterapi, kecuali pada kanker dengan high burden disease.
• Penggunaan kemoterapi pada pasien dengan kanker luminal B-like HER2-negatif bergantung pada risiko kekambuhan individu yang dianggap responsif terhadap terapi hormon dan preferensi pasien.
• Apabila tidak terdapat kepastian mengenai indikasi untuk kemoterapi adjuvan (setelah mempertimbangkan semua faktor klinis dan patologis), pemeriksaan ekspresi gen, seperti MammaPrint, Oncotype DX, Prosigna, Endopredict atau Breast Cancer Index, dapat dilakukan.
• Kanker luminal B-like HER2-positif harus ditata laksana dengan kemoterapi, terapi hormon, dan terapi anti-HER2. Pada pasien berisiko rendah tertentu (T1abN0), dapat dilakukan kombinasi terapi anti-HER2 dan terapi hormon saja.
• Pasien dengan TNBC harus mendapatkan kemoterapi, dapat terkecuali pasien dengan ‘subtipe histologis khusus’ berisiko rendah seperti karsinoma sekretorik atau kistik adenoid atau stadium kanker sangat dini (T1aN0).
• Kanker HER2-positif harus mendapatkan kombinasi kemoterapi dan terapi anti-HER2, terkecuali pada kasus risiko sangat rendah, seperti tumor T1aN0.
• Kemoterapi tidak boleh digunakan bersamaan dengan terapi hormon, kecuali analog gonadotropin releasing hormone (GnRH) yang digunakan untuk melindungi ovarium
• Terapi anti-HER2 dapat secara rutin dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis non-antrasiklin, terapi hormon, dan radioterapi.
• Radioterapi dapat diberikan dengan aman selama terapi anti-HER2, terapi hormon dan kemoterapi berbasis non-antrasiklin, non-taxan.
• Apabila kemoterapi dan radioterapi akan digunakan, kemoterapi biasanya harus diberikan sebelum radioterapi

Terapi hormonal wanita pramenopause : 1

• Untuk wanita pramenopause, standar perawatannya adalah tamoxifen selama 5-10 tahun.
• Pada pasien yang menjadi pascamenopause dalam 5 tahun pertama sejak pemberian tamoxifen, penggantian obat ke letrozole harus dipertimbangkan, bergantung pada prediksi risiko rekurensi lambat.
• Pada pasien yang membutuhkan kemoterapi dan yang mengalami pemulihan menstruasi (khususnya pada tahun pertama, tetapi dapat diterima dalam 2 tahun pertama), penambahan supresi fungsi ovarium (SFO) pada terapi hormon harus sangat dipertimbangkan.
• Mengganti tamoxifen dengan aromatase inhibitor (AI) dapat dipertimbangkan pada pasien berisiko tinggi; yang apabila dilakukan, maka wajib dilakukan SFO dengan kontrol kadar serum estrogen secara teratur.
• Tidak terdapat peran SFO yang jelas pada pasien berusia <35 tahun yang tidak membutuhkan kemoterapi, akan tetapi luaran yang kurang baik pada pasien berusia muda dengan kanker luminal stadium awal, mengindikasikan penggunaan terapi hormon yang paling efektif (yang di dalamnya termasuk kombinasi terapi hormonal dengan SFO).
• SFO selama kemoterapi memberikan beberapa perlindungan terhadap fungsi ovarium dan tidak berdampak negatif terhadap luaran onkologis; dengan demikian, hal ini perlu diusulkan kepada pasien. Akan tetapi, SFO selama kemoterapi tidak boleh menjadi satu-satunya metode preservasi fertilitas yang digunakan, apabila pasien ingin dapat hamil di kemudian hari.

Terapi hormonal pada wanita pascamenopause: 1

• Aromatase inhibitor  (AI) baik non-steroid maupun steroid dan tamoxifen dianggap sebagai pengobatan standar pada wanita pascamenopause.
• Aromatase inhibitor dapat diberikan di awal (AI non-steroid maupun steroid), setelah 2-3 tahun setelah pemberian tamoxifen (AI non-steroid maupun steroid), atau sebagai terapi adjuvan extended setelah 5 tahun pemberian tamoxifen (AI non-steroid maupun steroid).
• Kemungkinan terapi adjuvan extended harus didiskusikan dengan semua pasien, kecuali pada pasien dengan risiko kekambuhan sangat rendah (tidak perlu extended), namun durasi optimal dan regimen terapi hormonal adjuvan saat ini belum diketahui. Penggunaan AI  lebih dari 5 tahun hanya memberi sedikit manfaat.
• Pasien yang menjalani SFO dan pasien yang menggunakan AI harus disarankan untuk menjaga asupan kalsium dan vitamin D3 yang adekuat serta menjalani penilaian densitas mineral tulang secara berkala.

Kemoterapi: 1

• Kemoterapi harus diberikan selama 12-24 minggu (4-8 siklus).
• Regimen berbasis antrasiklin/taxane yang diberikan secara sekuensial merupakan standar perawatan pada sebagian besar pasien.
• Pada pasien berisiko rendah tertentu, 4 siklus kemoterapi berbasis antrasiklin atau taxan atau cyclophosphamide/methotrexate/5-fluorouracil (CMF)  dapat diberikan.
• Regimen non-antrasiklin dapat digunakan pada pasien dengan risiko komplikasi jantung.
• Regimen berbasis antrasiklin tidak boleh mencakup 5-fluorouracil. Epirubicin ditambah cyclophosphamide (EC) atau doxorubicin dengan cyclophosphamide (AC) adalah standar perawatan.
• Regimen platinum tidak digunakan secara rutin pada setting adjuvan.
• Penggunaan jadwal padat dosis (dose-dense schedules) [dengan bantuan granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)] harus dipertimbangkan, terutama pada tumor dengan proliferasi tinggi (highly proliferative tumor).

Terapi sistemik kanker subtipe HER2): 1

• Neoadjuvan trastuzumab sangat efektif dan harus diberikan pada semua pasien kanker payudara stadium awal dengan HER2-positif yang tidak memiliki kontraindikasi untuk penggunaannya, dapat terkecuali pada kasus-kasus tertentu dengan risiko sangat rendah, seperti tumor T1aN0.
• Apabila hasil pemeriksaan HER2 dianggap tidak jelas bahkan setelah melalui pemeriksaan in situ hybridization (ISH), terapi target HER2 juga dapat dipertimbangkan.
• Pemberian neoadjuvan trastuzumab selama 1 tahun menjadi standar perawatan pada sebagian besar pasien dengan HER2-positif.
• Pada pasien berisiko rendah tertentu yang mendapatkan kemoterapi berbasis antrasiklin/taxan, durasi trastuzumab dapat dipersingkat menjadi 6 bulan.
• Trastuzumab biasanya tidak boleh diberikan bersamaan dengan kemoterapi berbasis antrasiklin; trastuzumab aman diberikan apabila dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis non-antrasiklin (yaitu taxan). Pemberian trastuzumab bersamaan dengan taxan juga lebih efektif dibandingkan pengobatan sekuensial.
• Pemantauan jantung secara rutin wajib dilakukan sebelum dan selama pemberian trastuzumab.
• Blokade ganda menggunakan trastuzumab / lapatinib tidak memberikan luaran jangka panjang yang lebih baik dan oleh karena itu tidak dapat direkomendasikan.
• Blokade ganda menggunakan trastuzumab/pertuzumab dapat dipertimbangkan pada pasien berisiko tinggi, yaitu pasien dengan N-positif atau ER-negatif, dengan durasi 1 tahun, dimulai sebelum atau setelah pembedahan.
• Pada kasus kanker invasif residual setelah menyelesaikan kemoterapi neoadjuvan yang dikombinasikan dengan terapi anti-HER2, trastuzumab adjuvan sebaiknya digantikan dengan trastuzumab emtansine (T-DM1) adjuvan, apabila disetujui dan tersedia.
• Terapi anti-HER2 extended dengan neratinib dapat dipertimbangkan pada pasien berisiko tinggi tertentu yang belum pernah diterapi dengan blokade ganda, dan dengan profilaksis serta penanganan diare yang tepat.
  
  
  Algoritme Terapi Kanker Payudara Subtipe HER2-positif¹ 
  
  
  Terapi Sistemik Neoadjuvan
  
  
• Terapi sistemik neoadjuvan dapat digunakan untuk mengurangi radikalitas pembedahan pada kanker stadium lanjut lokal dan berukuran besar yang dapat dioperasi, terutama apabila ukuran tumor  mengindikasikan mastektomi sementara pasien enggan mastektomi.
• Terapi sistemik neoadjuvan juga perlu dipertimbangkan pada semua pasien dengan ukuran tumor >2 cm yang dianggap memerlukan kemoterapi, terutama pada pasien dengan triple-negative dan HER2-positif.
• Obat-obatan dan regimen obat yang digunakan praoperasi harus dipilih berdasarkan panduan yang sesuai dengan penggunaan terapi sistemik pascaoperasi. Regimen antrasiklin dan taxan sekuensial direkomendasikan pada sebagian besar pasien.
• Penambahan regimen berbasis platinum dapat dipertimbangkan pada kanker triple-negative dan/atau pada pasien dengan mutasi deleterious BRCA 1/2.
• Apabila terapi sistemik neoadjuvan digunakan, semua kemoterapi harus diberikan praoperasi.
• Pada pasien triple-negative berisiko tinggi yang tidak mencapai respons komplit patologis (pathological complete respons / pCR) setelah kemoterapi neoadjuvan standar, penambahan 6-8 siklus capecitabine pascaoperasi dapat dipertimbangkan.
• Pada pasien pascamenopause dengan kanker ER-positif/HER2-negatif yang membutuhkan terapi sistemik neoadjuvan dan tidak memiliki indikasi kemoterapi yang jelas, terapi hormonal praoperasi (4-8 bulan atau hingga mencapai respons maksimal) dapat dipertimbangkan untuk kemudian dilanjutkan pascaoperasi.

Tabel ringkasan terapi kanker payudara stadium awal berdasarkan stadium dan subtipe²

II. Kanker Payudara Stadium Lanjut

Kaidah Umum : ³

• Penatalaksanaan kanker payudara stadium lanjut  merupakan hal yang kompleks, dan oleh sebab itu, keterlibatan dari semua spesialisasi yang sesuai dan tim multidisiplin (meliputi, tapi tidak terbatas pada medis, radiasi, dan ahli bedah onkologi, ahli radiologi, patologi, ginekologi, psikoonkologi, pekerja sosial, perawat dan spesialis perawatan paliatif) merupakan hal yang sangat penting.
• Dari sejak diagnosis kanker payudara stadium lanjut ditegakkan, perawatan psikososial, perawatan suportif dan intervensi terkait gejala harus ditawarkan kepada pasien sebagai bagian rutin dari perawatan. Pendekatan perawatan harus disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing individu.
• Setelah penilaian menyeluruh dan konfirmasi kanker payudara metastatik, potensi tujuan perawatan harus didiskusikan.
• Pasien harus diberitahu bahwa kanker payudara metastatik tidak dapat disembuhkan namun dapat ditangani, dan ada sebagian pasien yang dapat hidup dengan metastasis kanker payudara untuk waktu yang lama (bahkan hingga bertahun-tahun pada beberapa kasus). Percakapan ini harus dilakukan dengan bahasa yang mudah dimengerti oleh pasien, menghormati privasi pasien dan perbedaan budaya, dan apabila memungkinkan, berikan juga informasi tertulis.
• Semua pasien dengan kanker payudara metastatik harus mendapatkan informasi mengenai penyakit mereka dan penanganannya yang bersifat: komprehensif, peka terhadap budaya, terkini dan juga mudah dimengerti. Pasien (dan keluarga, pemberi perawatan atau support network -- apabila pasien setuju) harus diajak untuk berpartisipasi dalam semua proses pengambilan keputusan.
• Apabila memungkinkan, dorong pasien agar didampingi dengan orang-orang yang dapat mendukung mereka dan keputusan pengobatan yang diambil (misalnya anggota keluarga, pemberi perawatan, dan support network).

Panduan umum terapi lokoregional: ³

• Sampai saat ini, pengangkatan tumor primer pada pasien dengan kanker payudara stadium IV de novo belum dikaitkan dengan survival yang lebih panjang, kecuali mungkin pada sebagian pasien dengan metastasis pada tulang saja. Akan tetapi, pengangkatan tumor primer dapat dipertimbangkan pada pasien tertentu dengan penyakit sistemik terkontrol, terutama untuk meningkatkan kualitas hidup, dengan selalu mempertimbangkan preferensi pasien.
• Sebagai catatan, beberapa penelitian menunjukkan bahwa pembedahan hanya bermanfaat apabila dilakukan dengan cara yang sama detilnya seperti jika dilakukan  pada kanker payudara stadium awal (pengangkatan penyakit secara menyeluruh).
• Uji klinis prospektif tambahan yang mengevaluasi manfaat, kandidat terbaik dan waktu terbaik untuk mendapatkan terapi ini, saat ini masih sedang berlangsung.
• Sebagian kecil pasien dengan kanker payudara stadium lanjut, contohnya pasien dengan karsinoma oligometastatik atau metastasis volume rendah yang sangat sensitif terhadap terapi sistemik, dapat mencapai remisi total dan survival jangka panjang. Pendekatan multimodal, meliputi terapi lokoregional dengan tujuan kuratif, harus dipertimbangkan pada pasien-pasien ini. Selain itu, diperlukan juga sebuah uji klinis prospektif untuk menangani situasi khusus ini. 

Panduan umum terapi sistemik: ³

•  Pilihan terapi harus melibatkan setidaknya faktor-faktor berikut: Hormone receptor (HR) dan status HER2, status germline BRCA, p hosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha (PIK3CA) pada karsinoma dengan HR-positif dan programmed death-ligand1 (PD-L1) pada TNBC apabila terapi target tersedia, riwayat terapi sebelumnya dan toksisitasnya, disease-free interval (DFI), tumor burden (didefinisikan dengan jumlah dan lokasi metastasis), usia biologis pasien, status kinerja pasien, komorbiditas (termasuk disfungsi organ), status menopause, kebutuhan terhadap pengendalian cepat penyakit/gejala, faktor sosioekonomi dan psikologi, terapi yang tersedia dan preferensi pasien.
• Usia pasien tidak boleh menjadi satu-satunya alasan dalam menahan pemberian terapi yang efektif (pada pasien lanjut usia) atau pengobatan berlebihan (pada pasien muda). Usia tidak boleh menjadi satu-satunya penentu intensitas suatu pengobatan.

Panduan umum kemoterapi: 3

• Penggunaan satu agen kemoterapi (single agent chemotherapy), baik secara kombinasi maupun sekuensial, merupakan pilihan yang dapat diambil. Berdasarkan data yang tersedia, monoterapi sekuensial direkomendasikan sebagai terapi yang lebih dipilih untuk kanker payudara stadium lanjut. Kombinasi kemoterapi hanya diberikan untuk pasien dengan progresi klinis yang cepat, metastasis viseral mengancam jiwa, atau kebutuhan terhadap pengendalian cepat penyakit/gejala.
• Apabila tidak ada kontraindikasi medis atau kekhawatiran pasien, regimen berbasis antrasiklin atau taxan, terutama sebagai agen tunggal (single agents), biasanya akan dipertimbangkan sebagai kemoterapi lini pertama untuk pasien kanker payudara stadium lanjut dengan HER2-negatif yang belum pernah mendapatkan regimen ini sebagai terapi (neo)adjuvan atau untuk pasien yang sesuai untuk mendapatkan kemoterapi ini. Terdapat pula pilihan lain yang tersedia dan efektif, seperti capecitabine dan vinorelbine, terutama apabila prioritas pasien adalah menghindari alopecia (kebotakan).
• Pada pasien kanker payudara stadium lanjut yang belum pernah mendapatkan taxan (taxane-naive) dan resisten terhadap antrasiklin atau pasien dengan dosis kumulatif antrasiklin maksimal atau riwayat toksisitas antrasiklin (yaitu pada jantung) yang dipertimbangkan untuk menjalani kemoterapi lanjutan, terapi berbasis taxae, terutama sebagai agen tunggal biasanya akan dipertimbangkan sebagai pilihan terapi. Terdapat pula pilihan lain yang tersedia dan efektif, seperti capecitabine dan vinorelbine, terutama apabila prioritas pasien adalah menghindari alopecia.
• Pada pasien yang telah mendapatkan pengobatan (dalam setting adjuvan dan/atau metastasis) dengan antrasiklin dan taxan, agen tunggal capecitabine, vinorelbine atau eribulin merupakan pilihan yang lebih diutamakan. Pilihan tambahan yang dapat diberikan meliputi gemcitabine, senyawa platinum, taxan yang berbeda dan antrasiklin liposomal. Keputusan pengobatan yang dipilih harus bersifat individual dan mempertimbangkan profil toksisitas yang berbeda-beda, paparan sebelumnya, preferensi pasien dan ketersediaan obat di negara tersebut.
• Apabila diberikan dalam setting adjuvan, taxan dapat digunakan kembali sebagai terapi lini pertama kasus metastasis, terutama jika disease free interval telah mencapai setidaknya 1 tahun.
• Apabila diberikan dalam setting adjuvan dan dosis kumulatif maksimal belum tercapai dan belum terdapat kontraindikasi jantung, antrasiklin dapat digunakan pada kanker payudara stadium lanjut, terutama jika disease free interval telah mencapai setidaknya 1 tahun.
• Durasi setiap regimen dan jumlah regimen harus disesuaikan untuk masing-masing pasien.
• Biasanya, setiap regimen (kecuali antrasiklin) harus diberikan hingga kanker berprogresi atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Batas toleransi ini harus terlebih dahulu didefinisikan bersama dengan pasien.

Panduan umum terapi hormon: 3

• Terapi hormon merupakan pilihan terapi pada karsinoma dengan ER-positif walaupun terdapat metastasis pada organ viseral, kecuali terdapat krisis viseral, untuk wanita pra dan perimenopause dengan SFO atau ablasi fungsi ovarium (AFO), laki-laki (terutama dengan luteinizing hormone-releasing hormone agonist) dan wanita pascamenopause.
• Banyak percobaan pada kanker payudara stadium lanjut ER-positif tidak melibatkan pasien pramenopause. Meskipun demikian, wanita berusia muda dengan kanker payudara stadium lanjut ER-positif harus mendapatkan SFO/AFO yang adekuat dan kemudian ditatalaksana dengan cara yang sama seperti wanita pascamenopause, menggunakan agen hormonal, dengan atau tanpa terapi target.
• Pecobaan di masa depan yang mengeksplorasi strategi pengobatan berbasis hormon baru harus dirancang untuk memungkinkan pengobatan pada wanita pra dan pascamenopause, serta pasien pria.
• Pada wanita pramenopause yang telah memutuskan untuk menjalani terapi hormon, kombinasi SFO/AFO dengan terapi tambahan berbasis hormon merupakan pilihan yang lebih diutamakan.
• AFO dengan ooforektomi bilateral laparaskopik memastikan terjadinya supresi estrogen dan kontrasepsi definitif, menghindari potensi flare inisial tumor yang ditemukan pada penggunaan agonis LHRH dan dapat meningkatkan eligibilitas pasien untuk mengikuti uji klinis. Pasien harus diinformasikan mengenai pilihan SFO/AFO dan keputusan yang harus dibuat berdasarkan kasus per kasus.
• Tamoxifen agen tunggal merupakan satu-satunya pilihan terapi hormon yang tersedia untuk wanita pramenopause yang menolak SFO/AFO, namun pilihan ini dipercaya kurang efektif.
• Agen lini pertama yang lebih diutamakan bergantung pada tipe dan durasi terapi hormon adjuvan, serta jarak waktu sejak terapi hormon adjuvan selesai diberikan (dapat berupa AI, tamoxifen, atau fulvestrant), baik untuk untuk wanita pra dan perimenopause dengan SFO/AFO, pasien laki-laki (terutama dengan agonis LHRH) dan wanita pascamenopause.
• Inhibitor CDK4/6 yang dikombinasikan dengan terapi hormon merupakan standar perawatan untuk pasien kanker payudara stadium lanjut dengan ER-positif/HER2-negatif, karena obat ini mencapai manfaat progression-free survival (PFS) yang substansial, meningkatkan overall survival (OS) secara signifikan, dan mempertahankan atau meningkatkan kualitas hidup.
• Inhibitor CDK4/6 dapat dikombinasikan dengan AI atau fulvestrant, pada kanker payudara stadium lanjut de novo atau rekuren, pada lini pertama atau kedua, dan pada kasus resisten primer atau sekunder (sesuai dengan definisi pada panduan kanker payudara stadium lanjut).
• Rekomendasi ini berlaku untuk wanita pascamenopause, wanita pramenopause dalam kombinasi dengan agonis LHRH, dan untuk pasien laki-laki terutama dalam kombinasi dengan agonis LHRH.
• Masih belum jelas apakah inhibitor CDK4/6 sebaiknya diberikan pada setting lini pertama atau kedua. Akan tetapi, mayoritas panelis lebih mengutamakan pemberian pada setting lini pertama pada sebagian besar pasien mereka.
• Tidak terdapat data yang mendukung penggunaan kombinasi inhibitor CDK4/6 dan terapi hormon sebagai terapi maintenance setelah kemoterapi. Terapi maintenance dalam kasus ini harus dilakukan dengan terapi hormon saja.
• Penambahan everolimus pada AI merupakan pilihan yang dapat diambil untuk sebagian pasien: wanita pra dan perimenopause dengan SFO/AFO, laki-laki (terutama dengan agonis LHRH) dan wanita pascamenopause yang belum pernah (apabila inhibitor CDK4/6 tidak tersedia) atau telah mendapatkan terapi hormonal, karena secara signifikan dapat memperpanjang PFS, meski tanpa ada bukti manfaat pada OS.
• Keputusan untuk mengobati pasien harus mempertimbangkan toksisitas terkait kombinasi ini, kurangnya manfaat pada OS, biaya, dan ketersediaan obat. Tamoxifen atau fulvestrant dapat pula dikombinasikan dengan everolimus.
• Pencegahan yang adekuat, pemantauan ketat dan pengobatan proaktif dari efek samping dibutuhkan, terutama pada pasien berusia lebih tua yang diobati dengan everolimus karena peningkatan kejadian kematian akibat toksisitas yang dilaporkan dalam studi BOLERO-2.
• Everolimus dan inhibitor CDK4/6 tidak boleh dipergunakan jika terjadi progresivitas penyakit saat menggunakan obat-obat tersebut, kecuali jika merupakan uji klinis.

Panduan Terapi Kanker HER2: 3 

• Terapi anti-HER2 harus ditawarkan segera (sebagai lini pertama) pada semua pasien dengan kanker payudara stadium lanjut HER2-positif, kecuali apabila terdapat kontraindikasi untuk penggunaan terapi tersebut.
• Pasien yang mengalami progresi kanker dengan penggunaan kombinasi terapi anti-HER2 dengan agen sitotoksik atau agen hormonal harus ditawarkan terapi anti-HER2 tambahan pada pengobatan selanjutnya, kecuali apabila terdapat kontraindikasi, karena akan bermanfaat untuk menekan jalur HER2.
• Pemilihan agen anti-HER2 akan bergantung pada ketersediaan pada negara tertentu, terapi anti-HER2 yang sebelumnya digunakan dan interval bebas relaps (relapse-free interval).
• Urutan yang optimal dari semua terapi anti-HER2 yang tersedia saat ini masih belum diketahui. Durasi terapi anti-HER2 yang optimal untuk kanker payudara metastatik (yaitu kapan harus menghentikan agen ini) juga masih tidak diketahui.
• Pada pasien yang mencapai remisi total, durasi optimal untuk terapi maintenance anti-HER2 tidak diketahui dan harus diseimbangkan dengan toksisitas terapi tersebut, beban logistik dan biaya. Menghentikan terapi anti-HER2 beberapa tahun setelah mencapai remisi total dapat dipertimbangkan pada sebagian pasien, terutama apabila pengobatan ulang dapat dilakukan jika terjadi progresi penyakit.
• Pasien yang telah mendapatkan terapi anti-HER2 neoadjuvan tipe apapun tidak boleh dieksklusi dari uji klinis untuk kanker payudara stadium lanjut HER2-positif. Pasien-pasien ini tetap menjadi kandidat untuk terapi anti-HER2.
• Pada pasien kanker payudara stadium lanjut terpilih dengan ER-positif/HER2-positif, yang mendapatkan terapi hormon + anti HER-2 sebagai terapi lini pertama, blokade gande anti-HER2 (dengan pertuzumab + trastuzumab atau lapatinib + trastuzumab) dapat digunakan karena memberikan manfaat terhadap PFS. Keputusan ini harus diseimbangkan dengan efek samping yang lebih banyak, biaya yang lebih tinggi, dan belum adanya manfaat terhadap OS sampai saat ini, dibandingkan dengan terapi hormon + monoterapi anti-HER2.
• Pada pasien kanker payudara stadium lanjut dengan ER-positif/HER2-positif, yang mendapatkan kemoterapi + anti-HER2 sebagai terapi lini pertama dan menunjukkan manfaat, sewajarnya terapi maintenance yang digunakan setelah menghentikan kemoterapi adalah terapi endokrin + anti-HER2, meskipun strategi ini belum pernah dipelajari dalam randomized trials.Terapi maintenance harus diberikan hingga terjadi progresivitas, toksisitas yang tidak dapat ditoleransi atau atas permintaan pasiem, dan perlu dievaluasi dalam uji klinis.
• Tidak terdapat data yang dapat membantu menentukan penggunaan anti-HER2 agen tunggal atau blokade ganda untuk dikombinasikan dengan terapi hormon maintenance setelah menghentikan kemoterapi pada kanker payudara stadium lanjut dengan ER-positif/HER2-positif.
• Pada setting lini pertama, untuk kanker payudara stadium lanjut HER2-positif yang telah diobati (dalam setting adjuvan dengan DFI > 12 bulan) atau belum diobati dengan trastuzumab, pemberian kombinasi kemoterapi + trastuzumab lebih unggul daripada kombinasi kemoterapi + lapatinib dalam hal PFS dan OS.
• Terapi lini pertama standar untuk pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan terapi anti-HER2 adalah kombinasi kemoterapi + trastuzumab dan pertuzumab karena telah terbukti lebih unggul dibandingkan kemoterapi + trastuzumab dalam hal OS pada populasi ini.
• Pada pasien yang sebelumnya telah diobati dengan terapi anti-HER2 dalam setting neoadjuvan, kombinasi kemoterapi + trastuzumab dan pertuzumab merupakan pilihan yang penting untuk terapi lini pertama.
• Saat ini tidak ada data yang mendukung penggunaan blokade ganda dengan trastuzumab + pertuzumab dan kemoterapi apabila terjadi progresi dan oleh karena itu blokade ganda tidak boleh diberikan jika terjadi progresi penyakit kecuali pada uji klinis.
• Pada pasien kanker payudara stadium lanjut dengan HER2-positif yang sebelumnya tidak diobati dengan kombinasi kemoterapi + trastuzumab + pertuzumab, pengobatan ini dapat diberikan setelah terapi lini pertama.
• Setelah terapi lini pertama berbasis trastuzumab, T-DM1 memiliki efikasi yang lebih unggul dibandingkan terapi berbasis HER2 lainnya di lini kedua (dibandingkan lapatinib + capecitabine) dan yang lainnya (misal: pengobatan pilihan dokter). T-DM1 harus lebih diutamakan pada pasien yang telah mengalami progresi melalui setidaknya satu lini terapi berbasis trastuzumab, karena memberikan manfaat OS.
• Apabila progresi penyakit terjadi melalui terapi berbasis trastuzumab, kombinasi trastuzumab + lapatinib adalah pilihan pengobatan yang dapat dipilih untuk beberapa pasien. Namun, tidak ada data tentang penggunaan kombinasi ini pada kasus progresi setelah terapi dengan pertuzumab atau T-DM1.

Panduan Terapi Kanker Triple-negative: 3

• Pada pasien kanker payudara stadium lanjut triple-negative (dengan status BRCA apapun) yang sebelumnya diobati dengan antrasiklin dengan atau tanpa taxan pada setting neoacjuvan, carboplatin menunjukkan efikasi yang sebanding dan toksisitas yang lebih baik dibandingkan dengan docetaxel, dan oleh karena itu merupakan pilihan pengobatan yang penting.
• Pada pasien kanker payudara stadium lanjut triple-negative yang tidak terkait BRCA, tidak terdapat data yang mendukung penggunaan kemoterapi spesifik tertentu, selain platinum. Oleh karena itu, semua rekomendasi kemoterapi untuk kanker HER2-negatif dapat diberikan pula pada kanker payudara stadium lanjut triple-negative.
• Reseptor androgen (AR) merupakan target potensial pada kanker payudara stadium lanjut triple-negative. Akan tetapi, tidak terdapat metode pemeriksaan standar untuk menguji AR. Beberapa data yang ada menunjukkan efikasi yang rendah dalam penggunaan agen antagonis AR seperti bicalutamide dan enzalutamide. Pada saat ini, agen-agen ini belum boleh digunakan dalam praktik klinis rutin.
• Diperlukan uji coba lebih definitif dan upaya penelitian yang harus terus dilakukan untuk dapat mengoptimalkan dan membakukan pemeriksaan AR.
• Atezolizumab + nab-paclitaxel merupakan pilihan pada terapi lini pertama pada kanker payudara stadium lanjut triple-negative dengan PD-L1-positif, baik de novo atau setidaknya 12 bulan sejak dilakukan kemoterapi neoadjuvan.
• Monoterapi inhibitor checkpoint di lini selanjutnya untuk penanganan kanker payudara stadium lanjut triple-negative tidak direkomendasikan karena respons yang rendah.
• Beberapa uji coba yang tengah berlangsung sedang mengevaluasi peran imunoterapi pada subtipe lain kanker payudara stadium lanjut (non-TNBC) dan, untuk saat ini tidak direkomendasikan di luar uji klinis.
• Imunoterapi, bersama dengan inhibitor checkpoint, untuk semua subtipe biologi kanker payudara stadium lanjut, tidak boleh digunakan secara rutin di luar uji klinis. Beberapa uji coba yang tengah berlangsung sedang mengevaluasi peran jenis pengobatan ini pada semua subtipe kanker payudara stadium lanjut.

Panduan tambahan :3

• Status PD-L1 harus diperiksa pada kasus kanker payudara stadium lanjut triple-negative lini pertama apabila pengobatan dengan inhibitor immune checkpoint tersedia.
• Status PD-L1 merupakan pemeriksaan pendamping untuk penggunaan kombinasi atezolizumab dan taxan sebagai terapi lini pertama pada kanker payudara stadium lanjut triple-negative, menggunakan imunohistokimia dengan antibodi SP142 (Ventana) dan cut-off 1% positif pada pewarnaan sel imun.
• Pasien kanker payudara stadium lanjut HER2-negatif dengan ER-positif rendah (1%-10%) (dan PgR-positif), tidak boleh mendapatkan terapi hormon secara eksklusif.
• Pasien kanker payudara stadium lanjut HER2-negatif dengan ER-positif rendah (1%-10%) (dan PgR-positif) dapat dianggap sebagai pasien triple-negative untuk uji klinis.

Referensi:

1. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio I et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2019;30(8):1194-1220.

2. Sobri FB, Wibisana IG, Rachman A, Wahyono Y, Soeis DS, Halim ON, et al. Cerdas Menghadapi Kanker Payudara. 2nd ed. Jakarta: Gramedia; 2014.

3. Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, Curigliano G, Aapro M, André F et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Annals of Oncology. 2020;31(12):1623-1649.